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L'histoire du centre de Lyon démarre avec la fondation de Lugdunum en 43 av. J.-C. : le bourg celtique de « Condate » au Nord et les "Canabae", quartier artisanal et commerçant au Sud. La navigation sur la Saône et le Rhône permettait de nombreux échanges avec d'autres régions et d'autres pays.
A la fin du IIe siècle, à la prise de la cité par les troupes de Septime Sévère, la ville s'appauvrit et la population quitte les hauteurs de Fourvière pour les berges de la rive droite de la Saône, mais subsiste aussi sur le territoire dit des « Canabae » en Presqu'Ile. Il est supposé qu'une église commémorant Sainte-Blandine et les martyrs de 177 a été construite à l'emplacement de la Crypte Saint-Nizier.
Au Ve siècle, les Burgondes envahissent Lyon et en font une de leurs capitales. On observe alors une désertion progressive puis un repeuplement au XIe siècle en rapport avec la reconstruction de ponts.
Du VIe au IXe siècles, la ville perd son importance politique, connait un dépeuplement et devient un territoire quelque peu désert. C'est à l'époque carolingienne que Charlemagne engage le renouveau de la cité.
Malgré tout, le Sud de la Presqu'Ile reste délaissé. Seule subsiste l'abbaye d'Ainay, « dépendance » de la grande abbaye de l'Ile Barbe, qui jusqu'au XIVe siècle garde un contexte rural. C'est le pont de Saône, dit « pont de Pierre », en 1077 qui redynamise la Presqu'Ile. Il était situé au niveau actuel de la place du Change et de l'église Saint-Nizier. Il deviendra ensuite le pont du Change, détruit en 1843. On assiste alors aux développements des marchands, des artisans et de l'habitat sur la rue Mercière et autour de Saint-Nizier.
Au XIIIe siècle, la construction d'un pont solide sur le Rhône permet à la ville de se développer et d'augmenter ses échanges avec l'Italie. La vie économique se concentre désormais sur la Presqu'Ile, alors que la rive droite de la Saône concentre le pouvoir religieux.
A la Renaissance, au début du XVe siècle et grâce aux foires lyonnaises, Lyon va progressivement prendre une importance européenne. Ce sont les Italiens, maîtrisant de nouvelles techniques de paiement (lettres de change), qui vont dynamiser les activités économiques et les échanges sur la place de Lyon. La ville devient cosmopolite et reçoit par exemple un grand nombre d'Espagnols et d'Allemands.
C'est à partir de 1473 que, grâce à Barthélémy Buyer, l'imprimerie se développe à Lyon, dynamisant la Presqu'Ile; La ville comptera, en 1500, 50 imprimeries. La soierie prend son essor au XVIe siècle dans la Presqu'Ile, à Saint-Georges sur la rive droite de la Saône puis plus tard sur les pentes de la Croix-Rousse. Ce fut l'époque de la « Grande Fabrique » textile jusqu'en 1880.
Beaucoup de transformations eurent lieu sur la Presqu'Ile aux XVIIIe et XIXe siècles : la plus importante a été son extension vers le Sud avec la grande digue de Michel PERRACHE en 1775.
Ensuite, ce secteur a été balisé de quais, transformés entre 1858 et 1865 en digues pour se protéger des crues. Et enfin, eut lieu la mise en place progressive de nouvelles rues plus larges modifiant profondément la vie sociale. Ces grands travaux se terminèrent par les aménagements du préfet VAÏSSE sous le Second Empire.