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L'histoire du centre de Lyon démarre avec la fondation de Lugdunum en 43 av. J.-C. : le bourg celtique de « Condate » au Nord et les « Canabae », quartier artisanal et commerçant au Sud. La navigation sur la Saône et le Rhône permettait de nombreux échanges avec d'autres régions et d'autres pays.
Malgré les vestiges romains, et jusqu'au XVe siècle, on ne possède que peu de données historiques. C'est réellement à la Renaissance que se créé le territoire de la Croix-Rousse.
A partir de 1512, Louis XII initie la construction des remparts, implantés à la rupture de pente à l'extrémité sud du plateau. Les triangles formés par les défenses sont toujours visibles aujourd'hui dans la disposition des places et des rues.
Aux XVIIe et XVIIIe siècles, ce sont les activités agricoles (légumes et élevage) qui occupent le plus d'espace, mais le commerce prend petit à petit une grande importance sur les lieux de la Grande Rue et de Serin.
La majorité des premières maisons a été construite pendant la deuxième moitié du XVIIIe siècle : on comptera jusqu'à 5 995 habitants en 1795.
La Croix-Rousse vécut des moments agités après la Révolution de 1793 à 1852, puis s'intégra politiquement et économiquement à Lyon : on assista ainsi à d'importantes transformations immobilières et des mouvements sociaux difficiles.
C'est à la Restauration, à partir de 1818, que la soierie et les grands métiers Jacquard transforment l'économie.
On assiste à une migration des canuts alors installés principalement à Saint-Georges et aussi dans la Presqu'Ile vers la Croix-Rousse qui va devenir "la colline qui travaille" par opposition à Fourvière "la colline qui prie" : terrains disponibles, voieries nouvelles, constructions de locaux adaptés. Le nombre d'habitants grimpera ainsi à 28.610 en 1852.
On ne peut parler de l'histoire de la Croix-Rousse sans citer la révolte des canuts : dans une conjoncture de l'industrie textile peu favorable en 1831, les ouvriers demandent à maintenir leurs revenus constamment en baisse. La révolte des tisseurs de la colline rejoints par ceux des Brotteaux et de la Guillotière eut lieu du 21 au 24 novembre mais fut en final sévèrement réprimée.
Une autre insurrection eut lieu en avril 1834, puis encore une autre en 1848 dite "des Voraces".
De 1852 à 1871, la Croix-Rousse s'intègre à Lyon et bénéficie des services de la Ville : équipements, hôpitaux, funiculaire en 1863, chemin de fer au Nord, distribution d'eau et éclairage, écoles.