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Durant le XVIe siècle la France est prospère. Une immigration importante et une croissance démographique vont être des facteurs importants pour l’expansion économique. Lyon connaitra aussi cette évolution durant la première moitié du siècle mais la démographie va à nouveau connaître une régression induite par les guerres civiles, la Saint Barthélemy puis la Ligue et la peste de 1564 avec les conséquences économiques qui en découlèrent.
Durant le XVIe siècle la France est prospère. Une immigration importante et une croissance démographique vont être des facteurs importants pour l’expansion économique. Lyon connaitra aussi cette évolution durant la première moitié du siècle mais la démographie va à nouveau connaître une régression induite par les guerres civiles, la Saint Barthélemy puis la Ligue et la peste de 1564 avec les conséquences économiques qui en découlèrent.
L’occupation protestante de la ville et la Ligue vont modifier la composition du Consulat. Les chefs protestants rajoutent douze conseillers, tous protestants, en plus des douze conseillers en place. Après l’Edit d’Amboise, mettant fin à la première guerre de religion, six conseillers catholiques sont nommés par des maîtres de métier désignés par le Maréchal de Vielleville. En 1567, le Roi nomme huit conseillers catholiques et quatre protestants.
C’est ainsi que les familles des marchands détiennent la majorité des postes de consuls. Ils obtiennent ainsi un grand pouvoir sur la ville en contrôlant les quartiers ou « pennonages » les plus riches, au détriment des gens de loi.
La composition est encore maintes fois modifiée jusqu’en février 1594 où, au sortir des guerres de religion, la ville ouvre ses portes au lieutenant du roi, d'Ornano, après un demi siècle de troubles. Henri IV de France fait son entrée à Lyon le 4 septembre 1595.
Il met fin à l'autonomie communale par l'édit de Chauny qui réorganise le Consulat en réduisant à quatre le nombre des échevins (ils étaient douze jusque là, élus par les représentants des métiers) et en leur donnant pour chef un Prévôt des marchands nommé par le roi lui-même.
La cité épuisée perd son autonomie politique face au pouvoir royal. Les grands marchands perdent peu à peu leur influence sur la ville et l'administration passe aux mains des officiers royaux : un Gouverneur (recruté notamment dans la famille Villeroy, dont les membres occuperont ce poste jusqu’à la Révolution), et un intendant. Ce système perdure jusqu’en 1790, date à laquelle ils font place aux maires de Lyon.
Lyon conserve toutefois son statut de ville libre, au contraire des autres villes du Sud du royaume, aucune garnison royale n'y stationne, la ville assure elle-même sa défense grâce à une milice levée dans chacun de ses quartiers. Elle conserve également un caractère économique majeur, grâce à l'industrie de la soie et à son rôle de grande place financière. Le tissage de la soie, introduit à Lyon depuis 1536, devient l'élément incontournable de l'économie de la ville grâce à l'invention du métier "à la grande tire" par Claude Dangon au début du XVIIe siècle qui permet de réaliser des étoffes concurrentes de celles fabriquées en Italie. La "Fabrique" lyonnaise, fondée en 1545, émerge, acquiert une véritable crédibilité et ses productions se répandent dans toute l'Europe, jusqu'à la cour de Russie.
C'est une période prospère pour la ville qui se développe :
grâce aux influences italiennes, architecturales ou picturales, apportées par les artistes de retour de Rome.
sous l'impulsion du Collège des Jésuites (actuel lycée Ampère), elle devient un centre intellectuel important.
grâce aux largesses royales accordées pour sa fidélité à la couronne lors de la Fronde, elle s'embellit de nouveaux bâtiments publics et d'équipements sociaux ; toutefois insérés dans un parcellaire médiéval.
Là Saône ne possédant qu’un seul pont de pierre, on jette plusieurs ponts en bois (sur pieux) sur la Saône, alors que le pont de pierre traversant le Rhône, au niveau de la Guillotière, se termine en 1560.
Pour le Vieux-Lyon, l’évolution est de taille. Le Baron des Adrets ouvre les cloîtres de St Paul et de St Jean en 1562. La place St Jean est créée et le Chemin Neuf est ouvert.
Entre 1631 et 1653, Simon Gourdet construit la Loge du Change, lieu des transactions financières qui se sont épanouies avec les quatre foires trimestrielles accordées par le roi dès 1494. Devenue trop exiguë pour les exigences financières de la cité, elle sera reconstruite en 1749 sur les plans de Soufflot.
Un nouveau centre se développe, entre Rhône et Saône, avec la création de nombreux bâtiments :
l'Hôtel-Dieu (fondé au XIIIe siècle), sa construction à neuf débuta en 1622. La chapelle fut construite entre 1637 et 1655, la longue façade sur le Rhône ne fut terminée qu’après la Révolution et les travaux furent menés à bonne fin par Soufflot.
le palais des Dames de Saint-Pierre (aujourd'hui musée des Beaux-Arts) achevé en 1689
le collège des Jésuites et sa chapelle
l'église Saint-Bruno des Chartreux,
l'Hôtel de Ville, où s'installent les Echevins délaissant la rue de la Poulaillerie (actuel Musée de l'Imprimerie), commencé en 1646 sur les plans de Simon Maupin, reconstruit en 1674 par Hardouin Mansart.
Époque de régénération du catholicisme et de multiplication des communautés religieuses, le visage de la cité se transforme. Les pentes de Fourvière et de la Croix-Rousse sont inconstructibles, les terrains appartiennent à l'Église. Il en va de même pour la rive gauche (à l'exception du faubourg de la Guillotière) située en zone inondable.
Dans la presqu'île, couvents et hôpitaux se créent ou s'agrandissent, monopolisant d'importantes surfaces foncières et forçant les particuliers à construire en hauteur. C'est à cette période que les immeubles du Vieux Lyon sont surélevés.
Le XVIIIe siècle est celui de l'urbanisme naissant : les premiers projets se font d'abord sous l'influence de Robert de Cotte, qui établit le dessin de la place Bellecour, aménagée de 1721 à 1738.
En 1728, réalisation du Grenier d'Abondance, puis, c'est Germain Soufflot qui, de 1738 à 1755, exerce son emprise sur tous les grands projets de construction de la cité. Enfin les ingénieurs Morand et Perrache poursuivent ce grand dessein grâce aux plans d'extension de la ville au sud et à l'est de la Presqu'île, plans pharaoniques qu'ils proposent tour à tour en 1764 et 1771 :
Morand, tout d'abord, prévoit d'assécher une partie des marais de la rive gauche et de lotir ces terrains suivant un plan en damier. C'est ainsi que voit le jour l'actuel cours Franklin Roosevelt. Il relie ce nouveau quartier à la Presqu'île par un pont, le Pont Morand, d'abord en bois, puis en pierre.
le deuxième projet est celui de Perrache, qui projette de doubler la surface de la presqu'île en l'étendant au sud, projet mis à exécution. Toutefois, il n'aura pas le temps de le lotir, le quartier projeté ne sera pas construit.
Le XVIIIe siècle lyonnais est marqué par deux inventions majeures qui furent testées chacune en 1783 : le bateau à vapeur et la montgolfière. Le Marquis Jouffroy d’Albans, ingénieur et architecte naval, construit les premiers prototypes de bateau à vapeur et met au point le pyroscaphe, propulsé par des roues à aubes. Les frères Montgolfier sont les inventeurs du premier aérostat. C’est à Annonay, en Ardèche, qu’auront lieu les premières ascensions, entre 1782 et 1783.
La croissance de l’industrie de la soie est prépondérante dans l’économie lyonnaise. Elle entraîne l’épanouissement du commerce, le développement de la production de la matière première et stimule les progrès de l’art textile, notamment en ce qui concerne le dessin. En 1786, on recense plus de 14000 métiers à tisser dans la ville. Lyon devient la première ville ouvrière de France. La Révolte des deux sous annonce déjà les révoltes ouvrières du XIXe siècle.
Fort heureusement pour la ville, la Révolution se passe, sans marquer trop gravement le patrimoine.